1、引言

　　鈦(Ti)及其合金具有低密度、高強(qiáng)度、優(yōu)異耐腐蝕性等特點(diǎn)，最初應(yīng)用于航空工業(yè)。20世紀(jì)40年代初，鈦及其合金首次被引入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，純鈦和Ti6A14V合金作為最具代表性的鈦基醫(yī)用金屬材料，在許多醫(yī)學(xué)臨床中得到應(yīng)用，特別是在骨科和口腔科領(lǐng)域中大量替代不銹鋼和鈷基合金。然而鈦合金是一類生物惰性材料，自身沒(méi)有抗菌性能，對(duì)植入物引發(fā)的感染問(wèn)題無(wú)能為力。目前通常采用磁控濺射、電化學(xué)沉積、離子注入、微弧氧化等方法在醫(yī)用鈦合金表面加載無(wú)機(jī)或有機(jī)抗菌劑，從而賦予其抗菌性能。通過(guò)表面改性制備的抗菌涂層的優(yōu)點(diǎn)顯而易見(jiàn)，但仍存在不足，如涂層工藝相對(duì)復(fù)雜、生產(chǎn)成本增加、涂層與基體之間的結(jié)合性差、涂層易磨損、長(zhǎng)期的抗菌性能較差等。針對(duì)植入鈦合金引發(fā)的感染問(wèn)題和抗菌涂層的不足，人們開(kāi)始嘗試通過(guò)調(diào)整合金成分來(lái)開(kāi)發(fā)自身具有抗菌功能的新型抗菌鈦合金。

　　2、抗菌鈦合金的抗菌機(jī)理

　　細(xì)菌的傳播與細(xì)菌生物膜的形成密切相關(guān)，細(xì)菌生物膜的形成過(guò)程如圖1所示。浮游細(xì)菌在材料基體著陸后生長(zhǎng)和繁殖，形成細(xì)菌生物膜。生物膜表面是一層致密的細(xì)胞外基質(zhì)，這層細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)堅(jiān)固，強(qiáng)度高，內(nèi)部包裹的細(xì)菌接觸緊密，增強(qiáng)了細(xì)菌之間的相互作用和物質(zhì)交換，同時(shí)避免外部破壞物質(zhì)進(jìn)入。所以生物膜形成后不易受到抗生素、防腐劑及其他外界化學(xué)品的干擾，因此很難被常用的抗生素清除掉。

圖1 細(xì)菌生物膜的形成過(guò)程

　　抗菌鈦合金的抗菌機(jī)理可以分為以下4步：①抗菌金屬表面釋放具有抗菌功能的金屬離子；②帶負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞與帶正電的金屬離子之間相互吸引，金屬離子被吸收進(jìn)細(xì)菌的細(xì)胞壁；③金屬離子破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，或破壞其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞質(zhì)泄露；④金屬離子進(jìn)一步穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，與細(xì)菌的DNA結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌變性和復(fù)制能力的喪失。不論是破壞細(xì)胞壁，還是破壞遺傳物質(zhì)，都會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

　　3、研究進(jìn)展

　　3.1 Ti-Ag抗菌鈦合金

　　銀(Ag)作為合金化元素，可改善鈦基金屬的耐腐蝕性能和力學(xué)性能。Takahashi等研究發(fā)現(xiàn)，添加20wt%Ag可以提高鑄造鈦合金的強(qiáng)度和耐磨性，同時(shí)保持較高的延伸率。Shim等證明Ti-Ag合金具有比純鈦更優(yōu)的耐腐蝕性能。Ag還具有良好的生物相容性，Ag-Hg合金已被用作牙科材料。含Ag涂層具有優(yōu)異的抗菌性能已被很多研究所證實(shí)，因此，在鈦及其合金中添加合適的Ag，有可能獲得具有一定抗菌性能的含Ag鈦合金。然而，即使有些Ti-Ag合金中的Ag含量非常高，甚至達(dá)到20wt%，但其并沒(méi)有顯示出顯著的抗菌作用，說(shuō)明含Ag鈦合金的抗菌作用并不只由Ag含量這一因素所決定。

　　Zheng等在TiNi形狀記憶合金中加入2.9wt%Ag，獲得的鑄態(tài)TiNi合金表現(xiàn)出一定的抗菌性能，對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌率達(dá)到86.3%。Chen等采用不同含量和不同粒徑的Ag粉和純鈦粉一起燒結(jié)，獲得了系列Ti-xAg合金（x=1,3,5），對(duì)其力學(xué)性能、腐蝕性能、抗菌性能及體外細(xì)胞相容性進(jìn)行了表征和評(píng)價(jià)。如圖2所示，Ag粉粒徑10μm的Ti-Ag合金的抗菌性高于Ag粉粒徑75μm的Ti-Ag合金，與Ag離子釋放量的規(guī)律相反，Ag粉粒徑10μm的Ti-Ag合金的離子釋放量低于Ag粉粒徑75μm的Ti-Ag合金，說(shuō)明Ti-Ag合金的抗菌性能應(yīng)與基體上存在的納米/微米級(jí)復(fù)合銀粒子密切相關(guān)。

圖2 純Ti和Ti-Ag合金表面的細(xì)菌菌落

　　3.2 Ti-Cu抗菌鈦合金

　　2009年，Shirai等首次研究了Ti-xCu(x=1,5)合金的抗菌作用，結(jié)果表明Ti-1Cu對(duì)大腸桿菌具有顯著的抗菌性能，并具有良好的生物安全性，拉開(kāi)了含銅鈦合金作為醫(yī)用金屬材料研究的帷幕。隨后，Zhang等采用粉末冶金方法制備出Ti-10wt%Cu合金，并對(duì)合金的抗菌性能、力學(xué)性能和腐蝕性能進(jìn)行了研究，如圖3所示，Ti-10 Cu合金對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均具有顯著的殺滅作用。對(duì)Ti-10Cu合金的骨內(nèi)植入試驗(yàn)結(jié)果表明，Ti-10Cu合金具有良好的骨細(xì)胞相容性。進(jìn)一步研究結(jié)果表明，在鈦中至少加入5%的Cu才會(huì)有明顯的抗菌作用。以抗菌抗感染為目的，中國(guó)科學(xué)院金屬研究所開(kāi)發(fā)出系列具有抗菌功能的含銅鈦合金，并開(kāi)展了大量的體外及動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)研究。Cu在Ti中的固溶度很低，從高溫冷卻至790℃時(shí)，過(guò)飽和的Cu以Ti2Cu金屬間化合物析出，其與基體之間存在的電位差會(huì)促進(jìn)合金在生理環(huán)境中釋放微量銅離子，從而起到強(qiáng)烈的殺菌作用。

圖3 Ti-10Cu對(duì)黃金葡萄球和大腸桿菌的殺滅效果

　　3.3 Ti6Al4V-Cu抗菌鈦合金

　　Peng等對(duì)熱加工后的Ti6Al4V-xCu(x=4.5,6,7.5)合金進(jìn)行了綜合性能優(yōu)化。研究結(jié)果表明，為使合金獲得最佳的力學(xué)性能、耐腐蝕性能和耐磨性能，三組合金熱加工后的最佳熱處理工藝分別為在720℃、740℃和760℃保溫1h后空冷，在圖4中分別用4.5Cu-720、6Cu-740和7.5Cu-760表示。三組合金的抗菌試驗(yàn)和細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果如圖4所示，由圖4(a)-(d)可知，與Ti6Al4V合金共培養(yǎng)后的細(xì)菌菌落較多，而與Ti6A14V-Cu合金共培養(yǎng)后的細(xì)菌菌落數(shù)較少，表明含銅鈦合金具有較強(qiáng)的抗菌性能。圖4(e)為T(mén)i6Al4V-xCu合金的抗菌率，可見(jiàn)4.5Cu-720樣品的抗菌率約為80%,隨Cu含量增加，合金的抗菌率略有上升，表明抗菌性能有所提高。由圖4(f)可知，與細(xì)胞共培養(yǎng)1天和3天時(shí)，Ti6A14V-Cu合金與Ti6A14V合金的吸光度值差別不大；但在7天時(shí)，7.5Cu-760的數(shù)值顯著低于Ti6A14V合金，表明其在7天時(shí)具有一定的細(xì)胞毒性。由此可見(jiàn)，對(duì)于Ti6A14V-xCu合金，Cu含量應(yīng)不高于6%，否則在較長(zhǎng)時(shí)間后，合金會(huì)呈現(xiàn)出一定的細(xì)胞毒性。

　　圖4 Ti6A14V (a)4.5Cu-720；(b)6Cu-740；(c)7.5Cu-760；(d)合金共培養(yǎng)后的細(xì)菌生長(zhǎng)形貌；(e)Ti6Al4V合金的抗菌率對(duì)比圖；(f)細(xì)胞與不同合金共培養(yǎng)1天、3天和7天后的吸光度值